计算机辅助药物设计完整版.doc
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2022-11-13
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计算机辅助药物设计完整版
第 1 章 概论
一、药物发现一般过程
新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。计算
机辅助药物设计的重要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计
1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受
体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。通过对药物和受体的结构在分
子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物
作用方式及产生生理活性的机理的结识基于机理的药物设计。CADD 通过内源性物质或外源性小分
子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（涉及氢键、疏水性、静电等），溶剂
效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类
（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。后者分为模板定位
法、原子生长法、分子碎片法。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。前者即通过结构测定已知受体或受
体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构规定设计新药的结构。受体结构测定方法：同源模
建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X 射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术
（在体液即在水溶液环境中）。后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体
的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或 3D-QSAR 和基于药效团模型的三维结构搜索等方
法，间接进行药物设计。
三、计算化学
计算化学涉及分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设
计。
计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围
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