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计算机辅助药物设计完整版 计算机辅助药物设计是指使用计算机和化学信息学技术来设计和优化药物分子的过程。它涉及到计算化学、计算生物学、药物化学和分子生物学等多个领域。 一、药物发现一般过程 新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现、新药物的优化研究和临床与开发研究。计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。 二、合理药物设计 合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。 CADD 通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补、性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。 方法分类： （1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。 （2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。 三、计算化学 计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。 常用的计算应用有： （1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能。 （2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化。 （3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等。 （4）构象搜索：寻找能量最低的构象。 （5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。 方法选择主要有三个标准：（1）模型大小；（2）可用的参数；（3）计算机资源 四、计算化学中的基本概念 1、坐标系统 分为笛卡尔坐标（三维空间坐标）和内坐标（Z 矩阵表示，参数为键长、键角、二面角数据）。 2、原子类型 用来标记原子属性。 3、势能面 体系能量的变化被认为能量在一个多维的面上运动，这个面被称为势能面。 4、面积 Van der Waals 面积：原子以 van der Waals 为半径的球的简单堆积。 2 分子面积：试探分子（常为半径1.4Å 的水分子）在 Van der Waals 面积上滚动的面积（包括试探球与分子的接触面积和分子空穴产生的悬空面积）。 可接近面积：试探球在分子 van der Waals 表面滚动时试探球原点处所产生的面积。 五、计算机辅助药物设计软件及限制 目前 CADD 存在的问题：蛋白质结构三维结构的真实性和可用性问题；受体-配体相互作用的方式问题；设计的分子能否进行化学合成；药物体内转运、代谢和体内毒副作用问题等。 分子力学是基于原子间存在化学键、非键原子之间的范德华及静电相互作用这一经典理论，通过分子几何、能量、振动光谱及其他物理性质的计算寻求分子的平衡构型及能量，确定有机分子的结构、构象、能量及动力学模型。 其计算忽略了电子的贡献，只考虑核。计算较小仅与分子中原子数目的平方成正比。 一般分子动力学软件提供三种位能面采样算法： 单点：只是对位能面上某一点计算，给出该构象下的系统能量和梯度（反应能量下降方向上该点在位能曲线上陡度） 几何优化：对单点位能面采样，寻找梯度为零的构象，局部最小 分子动力学：对势能面增加动能，导致分子系统按 Newton 定律运动，在势能低点运动加快。 主要用于能量最小化和构象搜索。受体结构已知，该法计算药物与受体的结合能；受体未知通过已知配体导出药效团模型。