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治疗性单抗研究进展与抗体产业关键技术 (2).pdf
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治疗性单抗研究进展与抗体产业关键技术
发布时间:2013-6-21
抗体作为机体免疫应答的效应分子,能够识别、中和或清除诱发疾病的抗原。抗
体的"可变区"(Fab)可特异性的结合抗原或靶细胞;抗体的"恒定区" (Fc)介
导多种细胞效应功能(CDC、ADCC 等)。此外,Fc 端与 FcRn 的结合,使得抗
体分子在体内的半衰期长达十至二十天。以上抗体的分子结构与 生物功能保证
了其作为治疗性蛋的药用疗效。98
截止 2012 年底,欧美市场已有总计三十余种治疗性抗体上市销售(见图 1)。
以上抗体药物已经在免疫性疾病[1]、癌症[2]等治疗领域取得巨大成功。而 从抗
体药物的研发线来看,已经有三百余种单抗药物进入临床研究阶段[3]。抗体药
物研制的成功率(20%)远远高于传统小分子化学药(11%)[4]。所 以,抗体
药物已经成为,并且未来仍将是制药行业发展的主要方向[5]。
1 抗体技术与抗体药物的发展进程
1.1 抗体技术的发展进程
抗体在临床上的治疗性应用,始于 1888 年 Emile Roux 使用"多克隆抗体"治愈白
喉病患者。1897 年 Paul Ehrlich's 提出了"魔术子弹"(magic bullet)的假说:即
利用抗体进行"靶向治疗"。利用抗原免疫动物可以快速获得含有多克隆抗体的"
抗血清"。但是由于多克隆抗体本质上是针对抗原不同 表位的单克隆抗体混合
物,其质量并不均一,加之受免疫动物的制备路线所限,多克隆抗体在临床上的
应用并不多见;上世纪七十年代,利用小鼠 B 淋巴杂交瘤细 胞,可以获得抗单
个抗原决定簇的"单克隆抗体",后者较多克隆抗体特异性高、均一性好,成本低
廉,为抗体技术的临床应用带来突破[6]。
上世纪八十年代,美国 Gentech 公司申请了关于"重组抗体"制备的首个专利
("Cabilly patent"专利),即利用 DNA 重组技术,将抗体重链、轻链 DNA 同时
导入宿主细胞,后者合成并分泌具有生物活性的单克隆抗体。此后,治疗性抗体
的生 产真正进入到产业化阶段。另外,基因工程抗体能够在基因水平对抗体分
子进行切割、拼接,组装,赋予抗体分子新的生物活性,较"多克隆抗体""杂交
瘤单抗" 更具应用前景。
1.2 抗体药物的发展进程
1986 年,采用杂交瘤技术生产的"鼠源单抗"OKT3TM(muromonab)成为上市的
首个治疗性单抗。但是,由于鼠源单抗严重的免疫原性(人抗鼠抗)问题。抗体
药物在上市的首个十年间临床应用并不广泛。
此后,"嵌合抗体"技术保留鼠源 Fab,采用人源 Fc 段替代鼠源 Fc 端,部分减轻
了鼠源抗体的免疫原性。"CDR 移植技术"又可将可变区的部分序列更换为 人源
序列,进一步的减轻嵌合抗体的免疫原性,采用此技术的抗体药物称之为"人源
化抗体"(humanized antibody)。由于成功的降低了重组抗体的免疫原性,上世
纪九十年代末上市的诸多嵌合抗体和人源化抗体,得以在临床上广泛应用。
"嵌合抗体"的人源程度可达 66%,"人源化抗体"可达 90-95%,但仍不是真正意
义上的"人源抗体"。上世纪八十年代发展起来的"体外展示技术"(噬 菌体、酵
母菌、核糖体展示等),通过构建大容量人源抗体文库,可实现全人源抗体的体
外筛选[7](如 2002 年上市 Adalimumab)。本世纪初兴起 的的"转基因鼠"技术
(如:HuMAb-Mouse
TM
、KM-Mouse
TM
、XenoMouse
TM
、VelocImmune
TM
、等),
在小鼠体内转入了人的抗体基因簇,经抗原免疫后也产生全人源抗体[8](如 2006
年上市的 Panitumumab)。此外,近年来出现"兔单抗"技术(如 RabMAb
TM
),
较传统鼠源抗体亲和力强、特异性高,也是成为抗体药物设计的一种选择[9]。
从目前以上市抗体的结构分析,人源化抗体及全人源抗体已经成为抗体药物的主
流[10](见图 1)。
注:鼠源单抗:-omab ;嵌合抗体:-ximab;;人源化单抗:-zumab ;人源单
抗:-umab;融合蛋白:-cept
图 1 抗体技术与抗体药物发展历程(数据截止至 2012 年 12 月)
Fig.1 The development progress of antibody technology and antibody drug
(Date current as December 2012)
目前抗体药物开发的最新趋势体现在:一是,在原有药物靶点基础上,利用"抗
体工程"技术,提高单抗药物的疗效[11](见图 2);二是,构建抗体免疫连接 物、
抗体片段、双特性抗体,或新型结构的抗体药物。如:2007 年上市的 Soliris
(Eculizumab),其 Fc 端为 IG2/4 的嵌合体[12];2009 年上市的"三特异性抗体
"RemovabTM,可变区可同时结合肿瘤靶点和 CD30 受体。[1]
2 国内外抗体药物产业现状
2.1 国际上抗体产业现状
2009 年美国市场上的抗体药物成为生物技术药物销售额最大的类别。此后数年,
抗体药物的销售额均保持在 6-8%的增长率。2010 年美国市场的单抗药物 销售
额为 185 亿美元,世界范围内单抗药物销售额总计已达 400 多亿美元,约是整个
生物制药市场份额的 36%[13]。在已上市的单抗药物中,销售额排名 前五位的
单抗品种,为整个抗体药物市场贡献着 82%的市场份额。因此,抗体药物的品种
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