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治疗性单抗研究进展与抗体产业关键技术
发布时间：2013-6-21
抗体作为机体免疫应答的效应分子，能够识别、中和或清除诱发疾病的抗原。抗
体的"可变区"（Fab）可特异性的结合抗原或靶细胞；抗体的"恒定区" （Fc）介
导多种细胞效应功能（CDC、ADCC 等）。此外，Fc 端与 FcRn 的结合，使得抗
体分子在体内的半衰期长达十至二十天。以上抗体的分子结构与 生物功能保证
了其作为治疗性蛋的药用疗效。98
截止 2012 年底，欧美市场已有总计三十余种治疗性抗体上市销售（见图 1）。
以上抗体药物已经在免疫性疾病[1]、癌症[2]等治疗领域取得巨大成功。而 从抗
体药物的研发线来看，已经有三百余种单抗药物进入临床研究阶段[3]。抗体药
物研制的成功率（20%）远远高于传统小分子化学药（11%）[4]。所 以，抗体
药物已经成为，并且未来仍将是制药行业发展的主要方向[5]。
1 抗体技术与抗体药物的发展进程
1.1 抗体技术的发展进程
抗体在临床上的治疗性应用，始于 1888 年 Emile Roux 使用"多克隆抗体"治愈白
喉病患者。1897 年 Paul Ehrlich's 提出了"魔术子弹"（magic bullet）的假说：即
利用抗体进行"靶向治疗"。利用抗原免疫动物可以快速获得含有多克隆抗体的"
抗血清"。但是由于多克隆抗体本质上是针对抗原不同 表位的单克隆抗体混合
物，其质量并不均一，加之受免疫动物的制备路线所限，多克隆抗体在临床上的
应用并不多见；上世纪七十年代，利用小鼠 B 淋巴杂交瘤细 胞，可以获得抗单
个抗原决定簇的"单克隆抗体"，后者较多克隆抗体特异性高、均一性好，成本低
廉，为抗体技术的临床应用带来突破[6]。
上世纪八十年代，美国 Gentech 公司申请了关于"重组抗体"制备的首个专利
（"Cabilly patent"专利），即利用 DNA 重组技术，将抗体重链、轻链 DNA 同时
导入宿主细胞，后者合成并分泌具有生物活性的单克隆抗体。此后，治疗性抗体
的生 产真正进入到产业化阶段。另外，基因工程抗体能够在基因水平对抗体分
子进行切割、拼接，组装，赋予抗体分子新的生物活性，较"多克隆抗体""杂交
瘤单抗" 更具应用前景。
1.2 抗体药物的发展进程
1986 年，采用杂交瘤技术生产的"鼠源单抗"OKT3TM（muromonab）成为上市的
首个治疗性单抗。但是，由于鼠源单抗严重的免疫原性（人抗鼠抗）问题。抗体
药物在上市的首个十年间临床应用并不广泛。
此后，"嵌合抗体"技术保留鼠源 Fab，采用人源 Fc 段替代鼠源 Fc 端，部分减轻
了鼠源抗体的免疫原性。"CDR 移植技术"又可将可变区的部分序列更换为 人源
序列，进一步的减轻嵌合抗体的免疫原性，采用此技术的抗体药物称之为"人源
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