基于图注意力网络的药物ADMET分类预测模型构建方法.docx资源-CSDN文库

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5星 · 超过95%的资源 12 浏览量 2022-06-26 15:07:54 上传评论收藏 368KB DOCX 举报

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1 引言

药物的吸收、分布、代谢、排泄、毒性

（ Absorption,Distribution,Metabolism,Excretion,Toxicity,ADMET ）是药物研

发中的重要环节

]

。ADMET 涵盖了药物能否被人体有效吸收、到达目标组织、

未知毒性等药代动力学和毒理学问题,是评估小分子化合物能否成药的关键指标

]

。在药物研发早期进行 ADMET 性质评价研究,能够有效解决候选药物的安全性、

有效性问题,提高药物研发成功率。然而,用于 ADMET 性质评价的实验方法昂贵

而耗时,这增加了药物研发成本并导致研发周期更加漫长

]

。随着计算机技术和化

学信息学的发展,药物实验数据不断积累,使药物发现领域研究者利用已有药物

ADMET 数据和多种算法模型构建 ADMET 预测模型具备可行性

]

。

本文以 ADMET 中的药物代谢、药物毒性属性作为研究方向 ,提出了一套基

于图注意力网络的 ADMET 分类预测模型全流程建模方法 , 包括从

ChEMBL、PubChem 等多个药物数据库中收集、整合大规模药物 ADMET 数据,

构建标准化流程对多源异构数据进行清洗和整合,并使用图注意力网络算法搭建

ADMET 预测模型。同时,将图注意力网络与其他 5 种基于机器学习和图神经网

络的模型进行对比,以证明图注意力网络在 ADMET 属性预测建模的优越性。

2 研究现状

近年来,新药发现的成本和风险逐年上升。开发一个新化学实体的平均估计

成本为 26 亿美元。为了降低研发成本,加快药物发现效率,在药物研发早期对未

知药物进行 ADMET 属性预测已成为药物研发管线的常见步骤之一。以机器学

习、深度学习为代表的 ADMET 预测模型可以从 ADMET 数据中学习化学结构与

药效学的关联,并能迁移至其他未知化学结构中进行高通量筛选,以降低候选化学

实体的假阳性率,有效地促进了药物研发的进程。目前,研究者构建的 ADMET 属

性预测模型主要为以随机森林为代表的机器学习预测模型和以图卷积神经网络

为代表的图神经网络预测模型,两种预测模型的特征选择、构建方式均有所不同。

基于机器学习的 ADMET 预测方法使用分子指纹（将分子结构分解并对子

结构进行哈希编码的向量化表示方法）、分子描述符（利用数理统计方法对分

子物理化学性质进行解释性的定性/定量表示）作为分子特征,并用较为稳定、传

统的机器学习算法构建预测模型。ADMETlab

]

使用 MACCS

]

、ECFP4

]

等分子

指纹特征训练随机森林、支持向量机、朴素贝叶斯等机器学习模型 ,用于多个

ADMET 属性的分类和回归预测,取得了较高的一致性水平。类似地,admetSAR

]

同样使用 MACCS 构建分子指纹训练支持向量机等机器学习模型,在 22 个分类任

务中,取得了 0.638~0.956 的曲线下面积（Area Under Curve,AUC）的模型表

现,该预测工具被大型药物数据库 DrugBank

[10

]

采用。pkCSM

[11

]

使用分子描述符

（亲脂性、分子量、可旋转键数量等）和药效团指纹（疏水性、芳香族、氢供

体等）作为分子特征,训练并构建了基于随机森林和逻辑回归的 ADMET 预测模

型,在 17 个预测任务中的预测性能优于 admetSAR。目前,基于机器学习的预测

工具应用最为广泛,但是这些预测模型开发时间较早、使用的训练数据量不大,不

足以全面表征药物化学空间。此外,使用分子指纹、分子描述符作为特征会造成

较大的分子结构信息损失,在其基础上构建的机器学习模型预测性能受限。

基于图神经网络的 ADMET 预测方法使用图结构表示分子,将分子的原子-化

学键结构转换为节点-边形式的空间特征和原子序数、电荷数等节点特征 ,并用图

卷积神经网络、消息传递神经网络等图神经网络算法构建预测模型。相比于机

器学习方法,图神经网络可以通过传递节点和边的信息捕捉图的局部关系自动学

习图属性,常用于图分类

[12

]

、链路预测

[13

]

、节点预测

[14

]

、特征抽取

[15

,16

]

等任务中。

对于以图结构表示的药物数据,图神经网络可以通过数据驱动式训练,将分子结构

信息转换为连续的低维稠密向量,这种信息表达方式在信息瓶颈（ Information

Bottleneck,IB）问题方面优于高维稀疏的分子指纹,而在此基础上训练得到的图

神经网络模型在药物属性预测方面的优越性已被 MoleculeNet

[17

]

所证实。此

外,Chemi-Net

[18

]

使用多任务分子图卷积网络预测 ADMET 中的部分连续型属性,

在 13 个回归任务中的模型预测性能表现优于多任务深度学习网络。 Jo 等

[19

]

使用

词嵌入和消息传递网络从字符串形式的分子线性输入规范（ Simplified

Molecular Input Line Entry Specification,SMILES ）训练得到端到端的图神经

网络预测模型,用于血脑屏障通过率、毒性等 ADMET 属性,对比实验证明该模型

具备与 Chemi-Net 相当的预测性能。这些研究多使用较为经典的图神经网络,其

模型结构可以继续优化以更加适应药物 ADMET 属性预测任务。

图注意力网络是 Veličković 等

[20

]

提出的利用注意力机制对经典图神经网络进

行改进的图神经网络架构,通过设定注意力相关系数实现图神经网络节点更新时

自适应地聚合邻居信息,具备更好的预测性能和泛化性。图注意力网络在生物医

学领域有广泛的应用,Zhang 等

[21

]

使用图注意力对抗网络预测疾病-RNA 关联,在

miRNA-疾病关联和 lncRNA-疾病关联任务中优于常用的 RNA 关联预测模型。

Yu 等

[22

]

使用层注意图卷积网络用于药物-疾病关联,取得了 AUC 为 0.87 的优越预

测性能。鉴于图注意力网络在生物医学领域的先前研究,本文使用图注意力网络

作为分子结构特征提取层学习分子图特征,用于对药物分子的 ADMET 属性预测。

3 材料与方法

基于图注意力网络的 ADMET 预测模型构建流程及方法主要包括从多源药

物数据库收集数据,对药物数据进行筛选和标准化,构建分子图特征,更新基于注意

力系数的节点特征,训练注意力网络模型,输出预测值,如图

所示。

图 1

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lnyzo

2022-12-04

实在是宝藏资源、宝藏分享者！感谢大佬~

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