抗乳腺癌候选药物的优化建模
一、背景介绍
乳腺癌是目前世界上最常见，致死率较高的癌症之一。乳腺癌的发展与雌激
素受体密切相关，有研究发现，雌激素受体 α 亚型（Estrogen receptors alpha, ERα）
在不超过 10%的正常乳腺上皮细胞中表达，但大约在 50%-80%的乳腺肿瘤细胞
中表达；而对 ERα 基因缺失小鼠的实验结果表明，ERα 确实在乳腺发育过程中
扮演了十分重要的角色。目前，抗激素治疗常用于 ERα 表达的乳腺癌患者，其
通过调节雌激素受体活性来控制体内雌激素水平。因此，ERα 被认为是治疗乳腺
癌的重要靶标，能够拮抗 ERα 活性的化合物可能是治疗乳腺癌的候选药物。比
如，临床治疗乳腺癌的经典药物他莫昔芬和雷诺昔芬就是 ERα 拮抗剂。
目前，在药物研发中，为了节约时间和成本，通常采用建立化合物活性预测
模型的方法来筛选潜在活性化合物。具体做法是：针对与疾病相关的某个靶标（此
处为 ERα），收集一系列作用于该靶标的化合物及其生物活性数据，然后以一系
列分子结构描述符作为自变量，化合物的生物活性值作为因变量，构建化合物的
定量结构-活性关系（Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR）模型，
然后使用该模型预测具有更好生物活性的新化合物分子，或者指导已有活性化合
物的结构优化。
一个化合物想要成为候选药物，除了需要具备良好的生物活性（此处指抗乳
腺癌活性）外，还需要在人体内具备良好的药代动力学性质和安全性，合称为
ADMET（Absorption 吸收、Distribution 分布、Metabolism 代谢、Excretion 排泄、
Toxicity 毒性）性质。其中，ADME 主要指化合物的药代动力学性质，描述了化
合物在生物体内的浓度随时间变化的规律，T 主要指化合物可能在人体内产生的
毒副作用。一个化合物的活性再好，如果其 ADMET 性质不佳，比如很难被人体
吸收，或者体内代谢速度太快，或者具有某种毒性，那么其仍然难以成为药物，
因而还需要进行 ADMET 性质优化。为了方便建模，本试题仅考虑化合物的 5
种 ADMET 性质，分别是：1）小肠上皮细胞渗透性（Caco-2），可度量化合物被
人体吸收的能力；2）细胞色素 P450 酶（Cytochrome P450, CYP）3A4 亚型
（CYP3A4），这是人体内的主要代谢酶，可度量化合物的代谢稳定性；3）化合
物心脏安全性评价（human Ether-a-go-go Related Gene, hERG），可度量化合物的
心脏毒性；4）人体口服生物利用度（Human Oral Bioavailability, HOB），可度量
药物进入人体后被吸收进入人体血液循环的药量比例；5）微核试验（Micronucleus，
MN），是检测化合物是否具有遗传毒性的一种方法。
