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药物非临床药代动力学研究技术指导原则.pdf
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药物非临床药代动力学研究技术指导原则.pdf
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药物非临床药代动力学研究技术指导原则
附件 5
药物非临床药代动力学研究技术指导原则
一、概述
非临床药代动力学研究就是通过体外与动物体内的研究方法 ,揭
示药物在体内的动态变化规律 ,获得药物的基本药代动力学参数 ,阐明
药物的吸收、分布、代谢与排泄 (Absorption, Distribution, Metabolism,
Excretion, 简称 ADME) 的过程与特征。
非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要
作用。在药物制剂学研究中 ,非临床药代动力学研究结果就是评价药物
制剂特性与质量的重要依据。 在药效学与毒理学评价中 ,药代动力学特
征可进一步深入阐明药物作用机制 ,同时也就是药效与毒理研究动物
选择的依据之一 ;药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学
参数就是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础 ,可提供药物对靶器
官效应 (药效或毒性 )的依据。在临床试验中 ,非临床药代动力学研究结
果能为设计与优化临床试验给药方案提供有关参考信息。
本指导原则就是供中药、天然药物与化学药物新药的非临床药代
动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点 ,参考本指导原则 ,
科学合理地进行试验设计 ,并对试验结果进行综合评价。
本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的
基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目 (血
药浓度 -时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对
药物代谢酶活性及转运体的影响 )、数据处理与分析、结果与评价等 ,
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药物非临床药代动力学研究技术指导原则
并对研究中其她一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物
样品分析与放射性同位素标记技术的相关方法与要求 ,供研究者参考。
二、基本原则
进行非临床药代动力学研究 ,要遵循以下基本原则 :
(一)试验目的明确 ;
(二)试验设计合理 ;
(三)分析方法可靠 ;
(四)所得参数全面 ,满足评价要求 ;
(五)对试验结果进行综合分析与评价 ;
(六)具体问题具体分析。
三、试验设计
(一)总体要求
1、 受试物
中药、天然药物:受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品与/或上
市样品质量与安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工
艺制备,一般应为中试或中试以上规模的样品,否则应有充分的理由。应注
明受试物的名称、来源、批号、含量(或规格)、保存条件、有效期及配制
方法等,并提供质量检验报告。由于中药的特殊性,建议现用现配,否则应提
供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较长时,应
考察配制后体积就是否存在随放置时间延长而膨胀造成终浓度不准的因
素。如果由于给药容量或给药方法限制,可采用原料药进行试验。试验中
所用溶媒与/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。
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药物非临床药代动力学研究技术指导原则
化学药物:受试物应采用工艺相对稳定、纯度与杂质含量能反映临床
试验拟用样品与/或上市样品质量与安全性的样品。受试物应注明名称、
来源、批号、含量(或规格)、保存条件、有效期及配制方法等,并提供质量
检验报告。试验中所用溶媒与/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、
规格与生产单位等,并符合试验要求。
在药物研发的过程中,若受试物的工艺发生可能影响其安全性的变化,
应进行相应的安全性研究。
化学药物试验过程中应进行受试物样品分析,并提供样品分析报告。
成分基本清楚的中药、天然药物也应进行受试物样品分析。
2、 试验动物
一般采用成年与健康的动物。常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、
犬、小型猪与猴等。动物选择的一般原则如下:
2、1 首选动物:在考虑与人体药代动力学性质相关性的前提下,尽可
能选择与毒理学与药效学研究相同的动物。
2、2 尽量在动物清醒状态下进行试验,最好从同一动物多次采样获
取药代动力学参数。
2、3 创新性药物应选用两种或两种以上的动物,其中一种为啮齿类
动物;另一种为非啮齿类动物(如犬、小型猪或猴等)。其她药物,可选用一
种动物,建议首选非啮齿类动物。
在动物选择上,建议采用体外模型比较动物与人代谢的种属差异性,包
括代谢反应类型的差异与代谢产物种类及量的差异。通过比较,选取与人
代谢性质相近的动物进行非临床药代评价;同时尽可能明确药物代谢的研
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药物非临床药代动力学研究技术指导原则
究对象(如:原形药物、原形药物与代谢产物、或几个代谢产物同时作为药
代动力学研究观察的对象)。
2、4 经口给药不宜选用兔等食草类动物。
3、 剂量选择
动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂量组,低剂量与动物最低
有效剂量基本一致,中、高剂量按一定比例增加。不同物种之间可根据体
表面积或药物暴露量进行剂量换算。主要考察在所设剂量范围内,药物的
体内动力学过程就是属于线性还就是非线性,以利于解释药效学与毒理学
研究中的发现,并为新药的进一步开发与研究提供信息。
4、 给药途径
所用的给药途径与方式,应尽可能与临床用药一致,也要兼顾药效学研
究与毒理研究的给药途径。
(二)生物样品的分析方法
生物样品中药物及代谢产物的分析方法包括色谱法、放射性同位素标
记法与微生物学方法等。应根据受试物的性质,选择特异性好、灵敏度高
的测定方法。色谱法包括高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)与色
谱-质谱联用法(如 LC-MS,LC-MS/MS,GC-MS,GC-MS/MS 方法)。在需要同
时测定生物样品中多种化合物的情况下,LC-MS/MS与 GC-MS/MS 联用法在
特异性、灵敏度与分析速度方面有更多的优势。
对于前体药物或有活性(药效学或毒理学活性)代谢产物的药物,以及
主要通过代谢从体内消除的药物,建立生物样品分析方法时应考虑测定原
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药物非临床药代动力学研究技术指导原则
形药与主要代谢产物,考察物质平衡(Mass Balance),阐明药物在体内的转
归。在这方面,放射性同位素标记法与色谱-质谱联用法具有明显优点。
应用放射性同位素标记法测定生物样品可配合色谱法,以保证良好的
检测特异性。如某些药物难以用上述的检测方法,可选用其她方法,但要保
证其可靠性。
方法学验证(Validation)就是生物样品分析的基础。所有药代动力学研
究结果,都依赖于生物样品分析,只有可靠的方法才能得出可靠的结果。应
通过准确度、精密度、特异性、灵敏度、重现性、稳定性等研究,对建立
的方法进行验证。制备随行标准曲线并对质控样品进行测定,以确保生物
样品分析数据的可靠性。
本指导原则提供了生物样品分析方法的基本要求[见附录(一)],研究
时可根据药物特点及分析方法的具体类型进行选择。
(三)研究项目
1、 血药浓度-时间曲线
1、1 受试动物数:以血药浓度-时间曲线的每个采样点一般不少于 5
个数据为限计算所需动物数。建议受试动物采用雌雄各半。对于单一性别
用药,可选择与临床用药一致的性别。
1、2 采样点:采样点的确定对药代动力学研究结果有重大影响,若采
样点过少或选择不当,得到的血药浓度-时间曲线可能与药物在体内的真实
情况产生较大差异。给药前需要采血作为空白样品。为获得给药后一个完
整的血药浓度-时间曲线,采样时间点的设计应兼顾药物的吸收相、平衡相
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