没有合适的资源?快使用搜索试试~ 我知道了~
GMP实施指南生产和过程控制.pdf
1.该资源内容由用户上传,如若侵权请联系客服进行举报
2.虚拟产品一经售出概不退款(资源遇到问题,请及时私信上传者)
2.虚拟产品一经售出概不退款(资源遇到问题,请及时私信上传者)
版权申诉
0 下载量 121 浏览量
2023-05-16
18:25:00
上传
评论
收藏 1.95MB PDF 举报
温馨提示
试读
16页
GMP实施指南生产和过程控制.pdf
资源推荐
资源详情
资源评论
. .
8. 生产和过程控制
本章将探讨以下问题:
如何确定收率.
如何处理偏差.
如何满足生产时限的要求.
在过程控制中应该注意些什么问题"
当中间体或原料药物混批的时候需要注意什么问题"
有哪些不同种类的污染"
生产〔Production〕过程是药品制造〔Manufacture〕全过程中决定药品质量的最关键和
最复杂的环节之一。药品生产过程实际上包含两种同时发生的过程,既是是物料的生产过程,
又是文件记录的传递过程。以典型合成药为例,备料〔原材料领料,发料,物料暂存〕,投
料,化学反响,提取〔别离〕,纯化〔结晶,枯燥〕,过程控制,包装,待验直至检验合格
后入库,清场。是物料投入,目标产物的生成以及后续处理的过程;文件记录传递过程是指
由生产部门发出生产指令,确定批号和签发发放批生产记录〔由质量管理部门或者授权生产
部门来进展〕,并在生产过程中由操作人员完成各种批生产记录,批包装记录以及其他辅助
记录〔设备使用记录,清洁记录等〕,中间体检验人员完成检验记录,原料药检验人员完成
成品检验记录。该记录经部门负责人或者授权人员审核并归档。质量管理人员对这些记录审
核,作为批放行的一局部。本章节将重点对"药品生产质量管理标准"2021 修订版中生产
和过程控制局部的要点进展解析,并从人员,设备,物料,操作,环境和记录等方面进展描
述,提供实施指导。
8.1 生产操作
"药品生产质量管理标准"2021 修订版:
第九章生产管理
第一节原那么
第一百八十四条所有药品的生产和包装均应按照批准的工艺规程和操作规程进展操作并有
相关记录,以确保药品到达规定的质量标准,并符合药品生产许可和注册批准的要求。
第一百八十五条应建立划分产品生产批次的操作规程,生产批次的划分应能确保同一批次
产品质量和特性的均一性。
第一百八十六条应建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应编制唯一
的批号。除另有法定要求外,生产日期不得迟于产品成型或灌装〔封〕前经最后混合的操作
开场日期,不得以产品包装日期作为生产日期。
第一百八十七条每批产品应检查产量和物料平衡,确保物料平衡符合设定的限度。如有差
异,必须查明原因,确认无潜在质量风险后,方可按正常产品处理。
第一百八十八条,第一百八十九条和一百九十条在8.3 章节中讨论。
8. 生产和过程控制原料药GMP 实施指南
174
第一百九十一条生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必
要的操作室应贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号,如有必要,
还应标明生产工序。
第一百九十二条容器、设备或设施所用标识应清晰明了,标识的格式应经企业相关部门批
准。除在标识上使用文字说明外,还可采用不同的颜色区分被标识物的状态〔如:待验、合
格、不合格或已清洁等〕。
. v .
. .
第一百九十三条应检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接,确保连
接正确无误。
第一百九十五条应尽可能防止出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差,
应按偏差处理操作规程执行。
第一百九十六条生产厂房应仅限于经批准的人员出入。
第三节生产操作
第一百九十九条生产开场前应进展检查,确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件
或与本批产品生产无关的物料,设备处于已清洁及待用状态。检查结果应有记录。
生产操作前,还应核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识,确保生产所用物料或中
间产品正确且符合要求。
附录2:原料药
第三十一条生产操作
1.原料应在适宜的条件下称量,以免影响其适用性。称量的装置应具有与使用目的相适应
的精度。
2.如将物料分装后用于生产的,应使用适当的分装容器。分装容器应有标识并标明以下内
容:
(1) 物料的名称或代码;
(2) 接收批号或流水号;
(3) 分装容器中物料的重量或数量;
(4) 必要时,标明复验或重新评估日期。
3.关键的称量或分装操作应有复核或有类似的控制手段。使用前,生产人员应核实所用物
料正确无误。
4.应将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应根据以前的实
验室、中试或生产的数据来确定。应对关键工艺步骤收率的偏差进展调查,以确定偏差对相
关批次产品质量的影响或潜在影响。
5.需返工或重新加工的物料应严加控制,以防止未经批准即投入使用。
原料药GMP 实施指南8. 生产和过程控制
175
【背景介绍】
原料药生产企业,在生产操作中涉及物料的准备,称量,分装,投料,中间控制,物料
平衡〔收率核算〕,偏差处理,关键操作的复核,状态标识控制等环节,这些都是生产控制
的一局部。
【技术要求】
生产过程中的关键操作需要第二人复核或类似的控制手段。
所有的生产偏差需要报告和处理,包括关键工艺步骤收率的偏差,生产偏差的处理详细
流程参照"质量体系GMP 实施指南"。
【实施指导】
典型生产操作流程如下:
图8-1 典型生产操作流程
下面将重点讨论生产过程的单元操作,投料〔含称量和量取〕,分装,物料暂存,关键
操作和复核,收率,生产偏差,过程状态标识。
. v .
. .
8. 生产和过程控制原料药GMP 实施指南
176
A. 投料
投料,是物料开场进入到生产的过程,投错料,投料量不对会造成较大的经济损失和质
量风险。物料〔固体和液体〕的称量或量取应按照操作规程,确保准确投料,并防止穿插污
染。投料过程中需要注意的事项包括但不限于如下事项:
指定受控的区域,用于物料的称量或者量取
应记录该区域的使用和清洁情况,有相对应的清洁规程。使用日志通常包括区域名
称,使用日期/时间,称量或者量取的物料的名称,批号,区域的抽风/排风装置的
运行情况〔假设适用〕,使用人,复核人。清洁日志通常包括清洁日期/时间,清洁过
程〔清洁剂名称,用量,浓度,清洁步骤等),清洁结论,清洁人,复核人以及清
洁有效期等。使用日志和清洁日志推荐放在同一X表中。
有程序确保用于不同工序的物料不会被同时发运或者投料。
在暴露的条件下投料,应使用排风系统来控制粉尘或者溶剂的挥发。典型图例如下:
图8-2 排风系统示意图
称量或量取装置的量程和精度应适宜,确保称量操作的准确性。
液体可使用流量计、固体可使用传送带称重进料器,以便于进料或监控连续的生产
过程。
关键的称量和量取装置应当适当地校准,并且能够追溯到经过认证的上级标准器。
校准应该有记录并且定期进展,根据风险的原那么制定适宜的校准频率。
操作人员应该对天平等称量设备进展日常校准,以确保其能正常准确地使用。日常
校准的记录通常包括校准日期/时间,标准砝码编号,标称重量,实际结果,允许
的范围,校准结论,校准人和复核人。
对于某些中间体,将会是湿品或溶液的形式,直接参与下一步反响,每批的重量/体积
都会不同。这种情况下,不容易在批生产指令中规定其他反响物料具体的重量或者体积,可
采用检测中间体的含量,折纯的方式来计算其他物料的使用量,也可以根据上一步反响物料
的投料来计算,投料数量的计算方式应有中小试的数据做支持并具有足够的科学性。
投料前的最后检查中,保证物料正确无误,批号与批生产指令一致,这其中也可以包括
对于关键的数量和体积的核实。这些检查应在每一批的操作指导中明确的规定。
原料药GMP 实施指南8. 生产和过程控制
177
B. 物料的分装
物料分装用容器应与物料具有良好的兼容性,不分解或者释放出干扰物质,需要有材质
证明来评估对物料的影响,尤其是用于溶剂分装的容器。这里列举一些适用于固体分装的内
包容器:
塑料袋
或者带有硬质衬里的塑料袋
或者大宗固体物料使用的装料斗
用来分装液体物料〔比方溶剂〕的容器通常有:
不锈钢桶,塑料桶,铁桶
高位槽,储罐,计量罐
对于大宗固体原料,比方发酵罐投料用的粮食类物料,通常采用装料斗投料或者人工投
. v .
. .
料的方式〔比方50Kg 包装〕,假设采取人工投料的方式来进展,称量一般通过屡次完成,
应
记录每次的称量并累积计算到所要求的重量,应保证投料口的清洁,以及采取适当的措施比
如吸风罩或者防尘罩进展粉尘的控制。对于大宗液体投料,通常采用直接溶剂储罐抽取或者
使用中转桶,可以通过计量泵、流量计、计量罐等实现加量的控制。
假设多用途的容器盛装分装的物料时〔例如,装料斗,中转桶〕应当被清晰地识别。此类
设备应当根据规程进展清洗。
C. 物料暂存
从仓库领到车间的物料,包括投料剩余物料,在车间物料暂存区存放。该区域的物料管
理,包括帐物卡,存储条件,有效期和虫害控制等应同公司仓库一样,遵从一样的GMP 规
范要求。
D. 关键操作和复核
关键操作是指对质量有较大影响,实施后就无法返回的操作。公司应当以关键工艺参数
为根底,来确定需要复核的关键操作。复核可以通过不同的方式来实现,不一定非要第二人
现场复核。
关键的称量,量取或分装操作,这些过程应经第二人现场复核或遵照类似的控制手段。
如果没有类似控制手段,需要第二人现场复核,而不单单是事后针对记录复核。非关键的称
量或量取不需要被复核。第二人复核的典型图例如下:
8. 生产和过程控制原料药GMP 实施指南
178
图8-3 典型的第二人复核图示
原料药生产过程中,很多时候是在控制面板上进展处理或是控制的〔比方发酵自控系
统〕。操作者坐在控制间按着按钮来向反响罐中添加物料,可以想象,如果操作者必须跑到
反响罐边去确认物料是否真的加到反响罐中去了,是多么的不方便。所以在这里提到类似控
制。类似的控制可能是通过打印出来的记录来显示,例如加了多少量的物料。在原料药生产
中,很多工艺是在密闭的系统中进展,很多时候很难有第二个人去复核一个特殊的操作,然
后在批记录上签名。这也是本版GMP 标准允许有类似方法控制的一个原因,Q7 指南中有
类似的说法。对于第二人复核替代的问题,可以参考FDA 有关CFR211修改时的解释来获
得更多的解释,解释中明确说明只有替代用的自动化设备满足§211.68 中的要求,方可用
来替代第二人审核。
企业应决定除了称量和配料以外的哪些操作是关键的,这些操作应被复核或者采取等效
的控制手段。
如:
关键物料的投料
关键参数比方温度,压力,时间的控制
多晶型原料药的结晶点控制
关键中间体的检验
E. 预期收率和实际收率
收率上的变化可能表示工艺没有按照预期进展。所以,对规定的工艺步骤的收率波动
的调查不仅是控制生产的波动,而且要提高工艺的重现性,保证产品质量的一致性。
预期收率的来源包括产品开发数据,工艺验证结果,产品年度回忆数据等。预期收率并
. v .
剩余15页未读,继续阅读
资源评论
hhappy0123456789
- 粉丝: 61
- 资源: 5万+
下载权益
C知道特权
VIP文章
课程特权
开通VIP
上传资源 快速赚钱
- 我的内容管理 展开
- 我的资源 快来上传第一个资源
- 我的收益 登录查看自己的收益
- 我的积分 登录查看自己的积分
- 我的C币 登录后查看C币余额
- 我的收藏
- 我的下载
- 下载帮助
安全验证
文档复制为VIP权益,开通VIP直接复制
信息提交成功