这篇博士学位论文探讨的是天然产物Neoalbaconol诱导肿瘤细胞发生程序性坏死的分子机制。Neoalbaconol是一种从高等真菌中提取的小分子化合物，被发现在特定剂量下能够诱导肿瘤细胞经历一种受控的死亡过程，即程序性坏死（necroptosis）。与传统的细胞凋亡不同，程序性坏死涉及细胞膜的破坏、能量代谢的危机，以及炎症因子的释放，其主要由RIPK1/RIPK3信号通路调控。
研究表明，Neoalbaconol能剂量依赖性地触发多种肿瘤细胞的程序性坏死。通过使用程序性坏死抑制剂Nec-1，可以逆转Neoalbaconol诱导的细胞死亡，进一步证实了这一过程的特异性。同时，RIPK1和RIPK3的敲低实验显示，这两个分子在Neoalbaconol诱导的细胞程序性坏死中起着核心作用。
Neoalbaconol影响RIPK1的泛素化水平，特别是降低了RIPK1的K63泛素化，这与RIPK1/RIPK3复合物的形成和细胞程序性坏死的发生密切相关。此外，Neoalbaconol还调节了NF-κB信号通路，它既能抑制经典途径中的p65活性，又激活了非经典途径，通过稳定NIK促使p100转化为p52，进而促进p52入核并激活NF-κB非经典通路。这一过程导致细胞因子TNFα的表达和分泌，通过TNFR信号传递路径，进而引发程序性坏死。
同时，Neoalbaconol与线粒体的功能失调和活性氧（ROS）生成也有所关联。化合物诱导大量ROS的产生，这部分是由RIPK3介导的，ROS在细胞死亡过程中扮演了重要角色。Neoalbaconol还抑制线粒体的呼吸作用，减少ATP的产生，这符合能量代谢异常影响细胞死亡的理论。
这些研究揭示了Neoalbaconol诱导肿瘤细胞程序性坏死的复杂机制，涉及到TNFα自分泌、线粒体功能障碍等多个层面。这一发现加深了我们对天然产物抗肿瘤作用的理解，也为开发基于程序性坏死的新抗癌策略提供了科学依据。关键词包括程序性坏死、Neoalbaconol、受体相互作用蛋白、NF-κB信号通路、线粒体和活性氧。
