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生物信息数据库分析 INHBA在结直肠癌中的表达及临床意义.docx
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生物信息数据库分析 INHBA在结直肠癌中的表达及临床意义.docx
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结直肠癌是世界上第三大癌症,居于因癌症死亡的第二位。在我国,结直肠癌居肿瘤
发病和死因的第二、五位,且呈现发病率不断上升和发病低龄化的特点
[1-2]
。结直肠癌早期
症状不明显,约 50%~60%的结直肠癌患者初诊时就已出现转移,导致了该疾病整体预后
不良
[3]
。研究表明,癌细胞与肿瘤微环境之间的相互作用在肿瘤进展中起着重要作用。其
中,癌相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs) 和血管内皮细胞(vascular
endothelial cells, VECs)可促进肿瘤细胞生长、侵袭和转移,与多种癌症的不良预后有关
[4-
5]
。肿瘤微环境中的免疫细胞浸润,如肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages,
TAMs)和肿瘤浸润淋巴细胞(TILs),也与患者的生存有关
[6-7]
。免疫疗法作为最有前途的方
法已被广泛应用于癌症治疗
[8]
。因此,探索结直肠癌免疫浸润的预后相关性,寻找新的免
疫相关治疗靶点,是结直肠癌早期诊断和治疗的迫切需要。
抑制素 βA(inhibitors beta A, INHBA)属于转化生长因子-β(TGF-β)超家族成员,既可以
通过同型二聚形成激活素 A,也可以通过异型二聚形成抑制素
[9-10]
。激活素 A 和抑制素是
两种密切相关的糖蛋白,具有相反的生物学效应,广泛参与机体的生殖和发育过程
[11]
。据
报道,INHBA 作为激活素 A 和抑制素的亚单位,在多种癌症中具有促癌或抗癌作用。如
在肺癌
[12]
、胃癌
[13]
、食管癌
[14]
和尿路上皮癌
[15]
等恶性肿瘤中,高水平的 INHBA 促进肿瘤的
侵袭和转移,并与患者的不良预后相关。相反,在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中 INHBA 表达
明显下调,并发挥肿瘤抑制作用
[16]
。本文前期研究发现 INHBA 在结直肠癌的肿瘤芽中高
表达,而肿瘤芽是评估结直肠癌预后的指标之一。肿瘤芽的数量越多,肿瘤越容易转移,
预后也越差
[17]
。本文通过数据库挖掘的方法全面分析结直肠癌中 INHBA 基因的表达和启
动子甲基化水平,及其表达与结直肠癌患者预后以及肿瘤微环境中免疫浸润水平、CAFs
和 VECs 浸润水平的相关性。
1. 材料与方法
1.1 Oncomine 平台分析
Oncomine 是目前世界上最大的癌基因芯片数据库和整合数据挖掘平台,涵盖 715 个
数据集和 86 733 例样本
[18]
。本文研究利用 Oncomine 分析不同类型癌症和对应正常组织中
INHBA 的表达水平。检索阈值设置依据如下:P 值为 0.001,fold change 为 2.0,基因排名
前 10%,数据类型来自 mRNA。
1.2 GEPIA 数据库分析
GEPIA 是一个用于分析 TCGA 和 GTEx 项目中 9 736 个肿瘤样本和 8 587 个正常样本
的 RNA 测序表达数据的公共数据库
[19]
。本研究通过 GEPIA 分析不同类型癌症和对应正常
组织中 INHBA 的表达情况,以及 INHBA 表达水平与结直肠癌的临床病理参数的相关性。
另外,借助 GEPIA 在线工具的单基因分析相关模块分析 INHBA 在结直肠癌组织和正常组
织中表达水平与免疫细胞标记物表达水平的相关性。
1.3 LinkedOmics 数据库分析
LinkedOmics 是一个公开的平台,包括来自所有 32 种 TCGA 癌症类型和 10 个临床蛋
白质组学肿瘤分析联盟(CPTAC)癌症队列的多组学数据
[20]
。本研究应用 LinkedOmics 的
LinkFinder 模块分析 INHBA 的表达水平与结直肠癌临床病理参数的相关性。
1.4 UALCAN 数据库分析
UALCAN 是一个分析癌症组学数据的综合网络资源
[21]
。本研究运用 UALCAN 分析
INHBA 基因启动子甲基化水平。
1.5 PrognoScan 数据库分析
PrognoScan 是一个用于基因预后价值 meta 分析的数据库
[22]
。本研究通过 PrognoScan
评估结直肠癌中 INHBA 表达与生存时间的关系。Cox P 值和 95%置信区间的 HRs 自动计
算,阈值 P 设为 0.05。
1.6 TIMER 数据库分析
TIMER 是一个全面的用于系统分析不同类型癌症免疫浸润的资源
[23]
。本研究通过
TIMER 分析了 INHBA 表达与 6 种免疫细胞(B 细胞、CD8
+
T 细胞、CD4
+
T 细胞、巨噬细
胞、中性粒细胞、树突状细胞)、CAFs 和 VECs 浸润水平的相关性。在这个分析中,肿瘤
纯度是一个主要的混杂因素,因此本文对相关分析做了纯度校正,同时,通过基因相关模
块评估了 INBHA 表达与肿瘤浸润免疫细胞、CAFs 和 VECs 标记物之间的关系。结果采用
log2 TPM 显示基因表达量,Spearman 相关系数和 P 值自动计算。
1.7 统计学分析
对 Oncomine 基因表达结果进行 P 值、t 检验、fold change 和基因 rank 显示。采用
Welch’s 检验和 Dunnett-Tukey-Kramer 检验研究 INHBA 表达与结直肠癌临床病理特征的相
关性。PrognoScan 的生存结果以危险比(HRs)显示,95%置信区间和基于 log-rank 检验的 P
或 Cox P 值。用 Spearman 相关性评价基因表达的相关性,P<0.05 认为有统计学意义,相
关系数 Cor>0.1 认为是相关的。
2. 结 果
2.1 INHBA 在不同癌症类型中的表达
利用 Oncomine 数据库分析 INHBA 在不同癌症类型中的表达情况,如图 1a 所示。结
果显示,INHBA 在膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、头颈癌、卵巢
癌、胰腺癌和肉瘤中表达高于正常组织,而在肾癌、白血病和黑色素瘤中表达低于正常组
织。通过 GEPIA 进一步测定 TCGA 和 GTEx 项目 RNA-seq 数据中不同癌症类型的 INHBA
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