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白藜芦醇的结构修饰及药理活性研究进展,强晓明,邓勇,白藜芦醇是一种含有多酚羟基的二苯乙烯类天然产物,具有多种药理活性。由于其水溶性低、稳定性差、生物利用度不理想,限制了临床
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白藜芦醇的结构修饰及药理活性研究进展
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强晓明,邓勇
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基金项目:高等学校博士学科点专项科研基金(20110181110079)
作者简介:强晓明(1986-),男,博士研究生,抗神经退行性疾病药物研究
通信联系人:邓勇(1970-),男,教授,主要研究方向:药物化学. E-mail: dengyong@scu.edu.cn
(四川大学华西药学院药物化学系,成都 610041)
5
摘要:白藜芦醇是一种含有多酚羟基的二苯乙烯类天然产物,具有多种药理活性。由于其水
溶性低、稳定性差、生物利用度不理想,限制了临床利用。基于上述缺陷,国内外研究人员
对白藜芦醇进行了大量的结构修饰研究,主要对其双键、酚羟基和苯环进行。研究发现,大
多数衍生物具有与白藜芦醇相似的药理活性,部分化合物表现出比白藜芦醇更好的活性。本
文将对近年来文献报道的白藜芦醇结构修饰及其药理活性进行综述。 10
关键词:白藜芦醇;结构修饰;双键修饰物;酚羟基修饰物;苯环修饰物;药理活性
Progress in Research of Structure Modification and
Pharmacological Activities of Resveratrol
Qiang Xiaoming, Deng Yong 15
(Department of Medicinal Chemistry, West China School of Pharmacy, Sichuan University,
Chengdu 610041)
Abstract: Resveratrol is a natural product containing polyphenol hydroxyl group and stilbene units,
with a variety of pharmacological activities. Due to its low water solubility, poor stability,
bioavailability is not ideal, limiting the clinical use. Based on the above defects, many researchers 20
have done a lot of research on resveratrol structural modification, mainly focus on resveratrol
double bond unit, phenolic hydroxyl unit and benzene ring unit. The results showed that the
majority of the derivatives have similar pharmacological activity, some of the modifications
exhibit better activity than resveratrol. In this paper, the recent advances in research of structure
modification and pharmacological activities of the resveratrol are reviewed.
25
Key words: resveratrol; structure modification; double bond unit modifications; phenolic hydroxyl
unit modifications; benzene unit modifications; pharmacological activities
0 引言
白藜芦醇(Resveratrol, Res)是一种二苯乙烯类化合物,化学名:3,5,4’-三羟基-1,2-二30
苯乙烯(3,5,4’-trihydroxystilbene),分子式:C
14
H
12
O
3
,分子量:228.25,无色针状结晶,难
溶于水,易溶于乙醇、乙酸乙酯、丙酮等极性较强的溶剂。白藜芦醇具有顺(cis)、反(trans)
两种构型,在自然界中主要以反式存在,且生物活性更加广泛
[1]
。白藜芦醇分布广泛,目前
至少在 12 科 31 属 72 种植物中被发现,主要存在于葡萄科的葡萄属、蛇葡萄属,豆科的落
花生属、决明属、槐属,百合科的藜芦属,桃金娘科的桉属,蓼科的蓼属,松科的云杉属等35
植物中
[2]
。白藜芦醇自 1940 年被发现以来,一直受到生物医学界研究者的重视,迄今为止
的研究表明,白藜芦醇具有抗肿瘤、抗心血管疾病、抗氧化、抗突变、抗血小板聚集、保肝、
抗炎、免疫调节以及调节雌激素等多种药理活性
[3,4]
。但白藜芦醇稳定性差、水溶性较低、
生物利用度不理想,这些缺点极大限制了其在临床上的开发利用
[5]
。近年来,研究人员发现
或合成大量以白藜芦醇母核为骨架的衍生物或类似物,这些化合物大多数具有与白藜芦醇相40
似的药理活性,但有些活性比白藜芦醇更强,选择性更高,稳定性更好。这引起了国内外药
物化学工作者的高度重视,人们希望通过对白藜芦醇母核的改造和修饰,找到能够克服白藜
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芦醇稳定性差、生物利用度低、选择性差等不足之处的新型化合物。结果证明,经过多年努
力,研究者们取得了很大的进展,但探索工作仍在继续。本文以结构修饰位点进行分类,对
目前白藜芦醇衍生物及类似物的药理活性最新研究进展进行综述。 45
Figure 1 The structure of resveratrol.
1 白藜芦醇双键的结构修饰及其药理活性
天然白藜芦醇有顺式、反式两种异构体,前期研究表明,反式结构生物活性比顺式结构
更加广泛
[6]
。这说明双键对药理活性有一定的影响,因此,对白藜芦醇双键进行结构修饰也50
是一个重要的研究方向。
在对双键进行结构修饰时,最常用的是利用电子等排体原理,将乙烯键中的一个 CH 或
两个 CH 用 N 替换得到一系列衍生物或类似物。Fujita 等
[7]
将白藜芦醇乙烯结构单元中的一
个 CH 用 N 替代,得到 Schiff 碱类化合物 2,该化合物可作为巨噬细胞移动抑制因子
(macrophage migration inhibition factor, MIF)互变异构酶抑制剂,能有效抑制人乳腺癌细胞55
MCF-7 的增殖,活性较白藜芦醇提高 3 倍以上;在化合物 2 的 A 环的 4 位进一步引入一个
羟基,活性较白藜芦醇提高 20 倍。Kim 等
[8]
合成了 Schiff 碱类化合物 3,为细胞色素 P450
抑制剂,但活性较低;利用 MTT 法测试了化合物 3 对人前列腺癌细胞株 PC-3 和 LNCaP 细
胞增殖抑制活性,结果显示,该化合物对二者均有良好抑制作用,其 IC
50
分别为 0.07 μM 和
0.03 μM。Handler 等
[9]
以 N 替换乙烯基中的一个次甲基,并在另一个乙烯次甲基上引入羟胺60
基团,同时在两个苯环上引入多个甲氧基,设计合成了羟基脒类化合物 4,生物活性筛选结
果显示,该化合物能有效降低核苷酸还原酶活性,阻止 DNA 的合成,对人胰腺癌细胞 AsPC-1
和 BxPC-3 有较好抑制活性。
Song 等
[10]
以 N 替代乙烯基结构中的两个次甲基,设计并合成了一系列白藜芦醇的偶氮65
类似物,对蘑菇中的酪氨酸酶抑制活性测试结果表明,该类化合物均能不同程度地抑制酪氨
酸酶活性,其中以化合物 5 活性最好(IC
50
=36.28 μM),但均低于白藜芦醇(IC
50
=26.23 μM)
的活性。
Tsai 等
[11]
将白藜芦醇结构中的乙烯基修饰为炔基后,发现仍具有酪氨酸酶抑制活性,70
可用于减少色素沉积,治疗皮肤病。Ohguchi 等
[12]
则将白藜芦醇双键还原得到二氢白藜芦醇,
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酪氨酸酶抑制活性大大降低。但 Orsini 等
[13]
的研究发现,二氢白藜芦醇有一定的电压门控
型 K
+
通道阻断作用,若在 3 位酚 OH 上引入苄基,可进一步增强阻断作用。
Yoo 等
[14]
利用酰胺结构来替代乙烯基,合成了一系列苯甲酸苯胺类化合物,体外生物
活性测试结果表明,化合物 6 对前列腺癌 PC-3 细胞的增殖抑制活性是白藜芦醇的 6 倍。Kim75
等
[15]
也合成了一系列类似的化合物,用于抗炎活性研究,体外试验发现,活性最好的化合
物 7 能抑制脂多糖激活的巨噬细胞诱导型一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS),从
而抑制 NO 的生成而发挥抗炎作用;动物体内试验研究显示,化合物 7 能有效改善花生四烯
酸所致的大鼠耳肿胀,减轻右旋糖酐硫酸酯钠(dextran sodium sulfate, DSS)诱发的结肠炎,
乙醇诱发的大鼠胃炎病理损伤。初步构效关系研究表明,二苯乙烯母核上的羟基或甲氧基的80
取代位置对生物活性有重要影响。
由于卤素在抗肿瘤药物中广泛存在,于是有研究人员将卤素引入到白藜芦醇中,大多数
是在苯环上引入卤原子,但 Eddarir 等
[16]
则将卤素引入到白藜芦醇的乙烯结构单元上,合成
了氟代白藜芦醇 8,用于抗肿瘤活性研究,药理结果尚未报道。朱玉松等
[17]
在乙烯结构上引
入具有吸电子效应的氰基和羧基,这样既可以保证在合成时可得到单一构型化合物,又可改85
变原来共轭系统的电荷分布,从而改变了药效团的电性,使药效团与生物大分子的相互作用
发生改变,期待能从中筛选出比白藜芦醇抗肿瘤活性更高且化学性质更稳定的分子,生物活
性筛选结果表明,化合物 9 虽对乳腺癌细胞 MCF-7 和 231、肺癌细胞 H446 表现出较强抑制
活性,但该化合物同时对正常肝细胞 L02 表现出很强的毒性,不适合作为抗肿瘤药物开发。
90
Roberti 等
[18]
用苯环来替代乙烯结构单元,合成了一系列三联苯类衍生物(如:化合物
10-13),其中,化合物 10 为三羟基化三联苯结构,具有独特的药理性质,能将细胞阻滞在
G
0
-G
1
期,通常白藜芦醇及其他衍生物是阻断细胞生长的 S 期或 G
2
~M 期。另外,在对白藜
芦醇耐药和 Bcr-Abl 表达的白血病 K562 细胞中,化合物 12 和 13 是最具有潜力的先导化合
物,其 IC
50
分别为 8.0 μM 和 6.0 μM。 95
除了用苯环来替代白藜芦醇的乙烯结构单元外,用研究人员还将五元杂环引入双键位
置。Pagliai 等
[19]
通过“Click Reaction”构建了一系列 1,4-二苯基-1,2,3-三唑类化合物 14-18,
体外活性测试实验表明,这类化合物对神经母细胞瘤 SH-SY5Y 细胞,乳腺癌 MDA-MB-231
细胞,嗜碱性白血病 RBL-2H3 细胞,人胰腺癌 FG2 细胞均有一定抑制活性,具有进一步研100
究的潜力。
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