间充质干细胞(MSCs)是具有多向分化潜能的成体干细胞,它们可以分化成多种组织,包括骨、脂肪、肌肉、软骨、肌腱、韧带、内皮细胞和神经细胞等。在生物体内,MSCs是骨组织和脂肪组织之间转换的重要来源细胞。由于成骨细胞(骨细胞)和脂肪细胞的发育之间存在着复杂的相互作用关系,所以MSCs的成骨和成脂分化平衡调控机制也十分复杂,涉及多种信号通路的相互作用,包括但不限于BMP、Wnt、hedgehogs、delta/jagged蛋白、FGF、IGF2等信号通路。
BMP(骨形态发生蛋白)信号通路是骨骼发育和修复中最重要的信号传导途径之一。BMP属于转化生长因子-β(TGF-β)超家族,可以诱导MSCs分化成软骨细胞和成骨细胞,并且可以抑制脂肪细胞的分化。BMP通过与细胞表面的特定受体结合,进而激活Smad蛋白家族成员,并将其转运至核内调节相关基因的表达,从而促进骨组织形成。
Wnt信号通路是一类控制细胞增殖、分化和命运决定的重要信号传导途径。Wnt信号通路可以分为经典Wnt/β-catenin信号通路和非经典Wnt信号通路。经典Wnt信号通路在骨骼发育中起关键作用,它通过与Frizzled受体结合,抑制β-catenin的降解,导致β-catenin在细胞质中积累并进入细胞核,激活靶基因的转录。非经典Wnt信号通路的作用机制与经典通路不同,它们通过激活其它激酶通路,比如MAP激酶、PKC、钙调神经磷酸酶和钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ等,参与骨形成和骨重建。
Hedgehogs信号通路,主要通过分泌型蛋白Hedgehog家族成员,包括Sonic hedgehog、Indian hedgehog和Desert hedgehog等,调节细胞分化、组织极性和细胞增殖。在骨骼发育中,Hedgehog家族成员对于关节、骨骼和软骨的形成具有重要作用。
Delta/jagged蛋白属于Notch信号通路的配体,它们通过与Notch受体相互作用,调节细胞命运的决定,与多种组织的发育和维持相关。在骨骼发育中,Notch信号通路参与骨髓间充质干细胞的成骨分化。
FGF(成纤维细胞生长因子)信号通路通过一系列受体酪氨酸激酶与FGF配体相互作用,调节细胞的增殖、迁移和分化。FGF家族成员在骨骼和软骨发育、血管生成和组织修复中发挥作用。
IGF(胰岛素样生长因子)信号通路是通过IGF1和IGF2及其受体IGF1R和IGF2R实现的,它们在细胞生长、分化和凋亡中发挥关键作用。IGF信号通路能够促进骨细胞的增殖和分化,并在骨代谢中起重要作用。
此外,转录因子如过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)和Runx2等也参与调控MSCs的成脂和成骨分化。PPAR-γ是成脂分化的关键诱导因子,而Runx2则是成骨分化过程中的关键转录因子。
本文综述了多种信号通路在MSCs成脂和成骨分化过程中的最新研究进展,包括了Wnt信号通路的最新研究成果,以及SPARC调节Wnt/β-catenin信号通路在成脂和成骨分化中的作用,揭示了SPARC在前体脂肪细胞形态变化和终末分化过程中的关键作用。研究这些信号通路及其调控机制对于进一步了解MSCs的分化平衡、疾病机制以及干细胞治疗策略的开发具有重要意义。随着研究的深入,未来有望利用这些信号通路的调控机制为骨和软组织疾病的治疗提供新的思路和方法。