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冷冻电子显微技术的分辨率革命与未来发展.pdf
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冷冻电子显微技术的分辨率革命与未来发展.pdf
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本讲座选自清华大学生命科学学院李雪明研究员于 2015年 11
月 26日在 RONG v2.0---图形图像处理与大数据技术论坛上所做的
题为《冷冻电子显微技术的分辨率革命与未来发展》的演讲。
李雪明:首先感谢 RONG系列交流会的组织者邀请我来这里做
一个报告。我们现在做冷冻电子显微学的技术,大家通过电视上的报
道也看过一些,今后几年跟这个技术相关的诺贝尔奖也会出现。包括
将来生物制药这一块,将来都会有非常大的应用前景。我今天讲的东
西不涉及太多生物学的东西,更多讲技术层面上的。我们现在的技术,
冷冻电子显微技术是从上世纪八十年代真正发展起来,现在发展了三
十多年。今天想来给大家介绍一下,希望大家能够针对我今天讲的东
西产生一些想法,将来能够促成一些合作,或者希望在座的各位同学
们有机会愿意可以加入到我们这边来。我们现在也得到了非常多的支
持,包括前一段我们刚拿到一个高精尖的项目,北京市也会给我们大
力的支持。我们也开始了一些招聘工作,在我们的学院网站和学校网
站上,目前在招两类人:一类是卓越学者,其实是博士后的项目,这
个项目提供很好的待遇。也招高级技术员,年薪不会比大部分的公司
差。
首先跟大家介绍一下冷冻电子显微技术,它的基本原理是什么,
未来我们的技术会做成什么样子,我们基于现在的目标,以及对于这
些大家可以来贡献一些什么样的事情。
首先介绍一下我们想看一个什么样的东西,大家长期以来想看非
常微观的东西,想看一个很细微的。组成世界最小的是原子,目前对
材料功能上来讲,限制在原子水平上。我们想知道任何一个物质原子
是怎么排列起来的,一旦知道他的原子排列,我们用计算、分析可以
从本质上来理解这个东西。大家最常见的是光学的,这里面的细胞器,
根据它的强度、不同特征标注出来。光学显微镜有一个最大的问题,
分辨率是受制于可见光的波长。可见光的波长在几百个纳米的尺度,
最好的分辨率可能就是这个波长的一半,再高就超过它衍射的极限了,
所以它的分辨率大概在零点几微米的尺度。而原子的尺度是在 0.1纳
米的水平上,为了看到更精细的我们需要做一些别的显微镜来看到这
个东西。
一个生物体里面 80%~90%是水,除了水之外,大量的生物体和
人,大量的干物质都是蛋白质。所有信号的传导、各种功能的实现,
各种疾病、不同的行为都是跟蛋白质相关的。所以我们把蛋白质称为
分子的机器。它可以动、可以产生一些功能。如果我们知道它的结构
是什么样,可以做一些药物的设计,对这些蛋白质想一些办法来影响
他的结构发生变化,从而实现一个疾病的治愈或者一个生物学最基本
原理的研究。
所以我们希望看到里面的这些蛋白质是怎么样的一个结构,跟蛋
白有最直接联系的是它的 DNA序列。蛋白质基本的组成成分是氨基
酸,组成人体的氨基酸只有二十种,通过不同氨基酸排列组合形成各
种蛋白质。蛋白质还有更高级的结构,通过在空间中借助分子动力学
相互作用,来折叠出某些特定的形状,实现特定的功能。为了看到这
个东西,我们需要更高的分辨率,需要把光的波长降下来,需要有更
小的波长才能达到更高的理论分辨率。科学家们找了很多,第一个比
较小波长的就是 X光,但是 X光很难对它做聚焦,很难找到一个玻
璃对 X光产生折射。更好的光,1931年德伯罗易提出的,是电子束。
电子是带电的,可以用电场和磁场来改变它的运动。每个电子的
能量是几百 KEV的尺度,在这个尺度上对应的电子束的波长是 0.002
纳米。它的理论分辨率能够达到零点零几个埃的分辨率,实际比这差
的非常远,是因为其他的因素。
电子显微镜经常工作的倍数在几万到几十万倍。光学显微镜最大
的倍数大概是 1500倍。对于冷冻电子显微镜可以达到几十万倍。现
在我们用电镜,选择比较中等的电压,在两三百千伏的水平。这是我
们常用的显微镜,这个显微镜的高度是两层楼那么高,其他的显微镜
还有 120千伏、200千伏的电压。显微镜的成本比较高,每一台都
在几千万的水平。
下面讲一下电镜的基本原理。这边是一个电镜的结构图,电子显
微镜和光学显微镜的结构非常像。光学显微镜是玻璃来透光,电子显
微镜是用磁场实现电子光的折射,发生会聚,结构跟普通光学显微镜
很像。上面是一个光源产生一个光,从样品上照一下,穿下来底下有
一组物镜成像,下面再放一个探测器,把光探测,就是一个相机,我
就可以看到生物样品的图像。生物样品放在纳米厚度的非常薄的冰片
里面,可以看出不同生物的样品,样品沿入射方向投影的图像,细胞
里面的亚结构。如果蛋白质是已经从细胞里面提纯好的话,也可以看
到单个蛋白质。如果蛋白质有序的排列起来,可以形成一个蛋白的晶
体,也可以看到晶体的像。有了这个像之后我们有一套算法,把一大
批二维的图像通过图像处理的方法重构出一个三维的图像来,基于这
一套东西我们可以对生物体成像。
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