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FDA 指导文件

证明人用生物制品可比性指南

（含治疗用生物技术制品）

（FDA CBER， CDER， 1996．4）

1．前言：

本指南系 FDA 目前所致力改革内容的一部分，其目的在于为生产厂家提供更多

的灵活性，以便使重要的优质人用生物制品更有效、快捷地投放市场。本指南阐

述了产品可比性的概念，描述了 FDA 关于产品可比性的现行规范，这些产品包括

CBER 管理的人用生物制品、治疗用生物技术产品，CDER 管理的治疗用生物技术

产品。指南叙述了生产厂家应采取的措施，经 FDA 评估，生产厂家无需因生产改

变另外进行临床试验证明产品安全性及有效性。

同其他指导性文件一样，FDA 不准备在本指南中包括所有内容，其目的在于

提供信息，而不是制定规程。生产厂家可遵循本指南提出的程序，亦可选择本指

南以外的其他程序，在采用其他程序前，生产厂家应就此事与 FDA 讨论，以免后

期因 FDA 未批准而造成资源损失。

本指南将不对任何个人产生或授予任何权利，本指南的实施对 FDA 或公众均

不产生任何约束力，然而，本指南体现了 FDA 关于证明产品可比性的意向。当本

指南所重申的某一要求系法令或法规的内容时，其 XXXX 效力和作用将不受本指

南结论的任何影响。

Ⅱ．背景

长期以来，生物制品一直是难以作为单一物体鉴定的各种分子形式的复杂混

合物，在某些情况下，人们难以确定其特异活性部分，或者，活性部分存在于其

他成分的周围，这些成分对他的许多特性具有潜在影响。在另一些情况下，原料

具有潜在的 XXXX 传染因子的可能性。由于鉴定同一性、结构和测定临床有效成

分活性的能力有限，生物产品通常按生产过程进行界定。生物制品的生产工艺包

括生产方法，设备及设施，这就是为什么生物制品需申请生产企业许可证（ELA）

的原因。FDA 注意到，生产过程、设备或设施的改变可导致生物制品自身的改变，

并且，有时需要补充进行临床试验，以证实产品的安全性、同一性、纯度和效力。

对生产方法、生产和质控方法以及产品检定方法的改进能导致生物制品管理

的进步。例如，在 FDA 批准某一生物制品生产厂家的产品之前，但在关键性临床

试验之后，该厂家着手改进其生产工艺可不必补充进行临床试验，证明其产品的

安全性、纯度和效力仍符合要求。发起人可以通过不同类型的分析和功能性试验，

在进行或不进行临床前动物试验的情况下，证明生产工艺改变前后产品的可比性。

如果可比性试验结果证明生产工艺的改变不影响产品的安全性、同一性、纯度和

效力，FDA 可做出两种制品具有可比性的决定。

FDA 注意到，生产厂家可能因各种原因，寻求改进某特定产品的生产工艺，

包括提高产品质量，收率和生产效率等，FDA 根据具体情况审查对生产工艺提出

的改进，以确定证明产品可比性所必需的资料，包括临床资料。FDA 的评估部分

是根据改变生产的类型和所涉及生物制品的类别。FDA 在 1990 年制定的《关键

性临床试验前细胞因子和生长因子的资料包》中指出：在关键性的临床试验和提

交产品许可证申请时期之间，如生产工艺改变较大，则有必要补充进行验证、动

物和体外试验，以及／或临床试验。FDA 在 1994 年制定的《人用单抗产品生产

和检定考虑要点》中，包括了题为“改变生产的有关问题（证明产品相当性

product equivalence）”的章节，FDA 在本文对临床开发期间生产变化的讨论中

注意到这种变化的经常性。FDA 指出证明产品相当性可能不需要扩大临床资料，

这取决于体外试验、动物试验的类型及资料的质量，生产厂家应记录在产品开发

过程中对生产进行的所有改进，如此生产工艺和对生产的改进或许能在关键的临

床试验中得到验证，并确定上市产品与早期临床试验产品的关系。

在过去，FDA 在可比性资料能够继续保证产品安全、纯度及效力（有效性）

的情况下，曾批准了在临床研究过程中和结束后对生产进行的改进。在产生于产

品被批准前后对生产工艺进行的更改，包括从中试到全规模生产的变化，生产设

施从一个 XXXX 实体迁移到另一个实体，以及生产过程中不同阶段的改动，例如

发酵、纯化和配制。在所有情况下，FDA 的评审员以他们集体的科学和管理经验，

做出与相应的 XXXX 体系和当前认识相一致的最佳评价。

对于产品批准前生产的改变，FDA 认为：非临床实验室资料，以及为证明产

品符合 21CFR 601．2（a）章中所述的安全、纯度及效力标准所进行的临床试验

资料，应包括生产改变前原产品的临床资料，这样，生产厂家可论证原产品与现

产品具有可比性。因此，生产厂家可以证明生产改变前后产品的可比性。如果 FDA

认为生产厂家有能力证明可比性，FDA 可批准厂家实施这一改变，并不需补充进

行临床试验。

FDA 注意到，生产方法、工艺、质检方法和产品特性的检定方法的改进，使

生产厂家有机会鉴别和评估生产工艺和设施变化所产生的影响。例如，近年来，

分离大分子、产品和有关工艺的技术大大提高，生产厂家有能力建立灵敏度高经

过验证的鉴别产品和生物活性的方法，也有能力对试验中发现的重大差异做出评

价，这种能力为 FDA 在不重复进行临床有效性试验的情况下评定产品可比性奠定

了基础。

FDA 已审查了现行的指导文件，以便澄清本指南与现行文件的潜在的分歧点。

FDA 并未发现本指南与原文件有不一致之处。然而，如生产厂家或其他人对先前

指南的解释在某种程度上与现文件不一致，那个指南已被取代。如果在某种程度

上，厂家发现或认为原指南关于生产变化问题的说明不明确，DDA 现在明确指出：

本文件中阐述的和 FDA 当前采用的可比性指南是 FDA 对此类产品的现行政策。参

见（1983 年）干扰素检测程序：人用研究性干扰素的生产和检测的考虑要点；

（1990 年）关键性临床试验前细胞因子资料包（包括生产厂家应采用批准后相

同的生产工艺生产用于关键性临床试验的产品的参考材料）；以及（1995 年）FDA

关于利用中试设施开发生产生物制品的指南（中试生产的某些方面应与商品化规

模生产相一致的参考资料）。

Ⅲ 产品可比性试验

本指南强调了产品批准前后改变生产的可比性试验。对于现行的适用的 XXXX

和法规项下的产品批准前的生产变化，生产厂家必须在任何许可证或试验用新药

申请中详细阐述该变化。FDA 敦促厂家在实施可能影响可比性试验的改变前，向

FDA 咨询，以免延误对申请的审查。

生产的改变可能导致某一产品观察不到的变化。换言之，在以前无资料证明

其影响的情况下，产品一种或多种特性有小的改变，对产品的药理可能无任何影

响，也可能产生显著影响；同样，在以前无资料证明其影响的情况下，产品的一

种或多种特性有大的改变，对产品的药理可能不产生或产生显著作用。FDA 评价

产品可比性最重要的因素是对这些生产改变能否成为影响临床安全或有效性的

重要因素做出预测。

生产厂家应详细评价生产的改变，对改变后生产的产品与改变前的产品的可

比性进行估价。化学、物理、生物学试验以及某种情况下所需的其他非临床资料，

应作为确定产品可比性的依据。如果发起人能够证明可比性，那么就不需补充进

行新产品的安全性／或有效性临床试验。FDA 将对可比性资料是否足以证明不需

补充进行临床试验做出决定。

对产品生产所涉及生产工艺的了解，是确定一个适宜的可比性评定计划的重

要内容。在确定所需试验类型中，FDA 可考虑生产变化的范围以及发生变化的生

产阶段。可比性试验计划可包括：分析试验、生物试验（体内或外）、药物动力

学和／或药效学及动物毒性评估以及临床试验（临床药理学、安全性、有效性）

与从分析动物到人类药物动力学、药效学及临床安全性、有效性试验相结合。然

而，可比性试验不是一个简单的由一种特定试验的结果决定下一级试验的分层系

统。事实上，有时所进行的许多实验是互相补充的。例如，药物动力学分析通常

能反映出其他类型试验（体外试验）所不能反映的生物学现象。

生产厂家应向 FDA 提供对老产品和合格的新产品进行化学、物理及生物活性

并列对比分析的详细资料。在可能的情况下，应采用经全面鉴定的参比标准和成

品容器原料。除为充分评估生产改变对产品影响所进行的检定试验外，还应进行

签发半成品和成品前的常规检定。补加的检定内容通常包括最可能受生产改变影

响工序的中间品检定。生产厂家可进行以下试验：

A 分析试验：

分析试验包括化学和物理两种检测，所选择的试验方法应能灵敏地检测出由

于生产工艺改变可能引起差异的全范围。分析试验的敏感性和幅度是决定补加试

验的性质和程度的重要因素。这些试验应包括对所有生产批的常规检定，还应包

括为充分鉴定产品结构、同一性，并证明产品批连续稳定性所进行的试验，以及

适宜的新试验。

B．生物试验

生物试验是发起人为评定产品活性／效力所进行的功能性试验，这些试验还

可用于衡量产品的生物学完整性（如结构正确）并补充其他分析方法。发起人应

对这些试验进行验证并规定产品活性合格的特定范围。试验可包括适当的体外试

验（即：细胞生长、酶活性、抗病毒试验、感染性试验），或用相关动物进行体

内试验：如产品在体内的作用机理是已知的，则生物试验（可能时）应反映该活

性。应考虑到以体内和/或体外动物模型预测对人体的生物学效应。例如疫苗，

发起人应评估所进行的试验（如评估免疫原性）与临床保护的相关程度，并将资

料报 FDA，以便决定在生产改变后是否应进行临床试验。如果某一产品具有多种

不完全相关的活性或其临床作用机理未知时，生产厂家有必要考虑进行一项以上

功能试验。当药物有一种以上剂型，且生产的变动改变了销售的剂型时，测定各

种剂型的生物活性对于估价生产改变造成的影响可能有意义。

分析试验和功能试验的综合检测精确度和性能对评估产品的主要特性是至

关重要的。发起人和 FDA 均应对两种试验模式的结果进行评估，以确定需补加试

验的范围。

C．临床前动物试验

在可比性评估中，除各种体外试验外可用动物进行体内试验，以确定药物

动力学参数、药效活性以及毒性终点。既使在产品的分析试验或功能试验未显示

出差异的情况下，可能仍需要用动物的药物动力学资料进行可比性评估。这是由

于分析试验可能对影响药物动力学的变化不敏感，并且体外功能试验可能不反映

随时间变化的分布。由于药物动力学差异产生的活体内暴露差异可能导致治疗活

性的不同。因此，药物动力学的评估通常被认为是对功能性试验的补充。然而对

于激素来说，体内效力试验通常需考虑动物的潜在的药物动力学及药效分布因素。

一旦这类激素制品的生物利用率出现疑问时，可能需要用临床药学研究证明其可

比性。

充分的药物动力学测定可包括平行或交叉研究方式，对 Cmax，Tmax，AUC 和

t 进行测定，在出现对异种蛋白免疫应答引起并发症的情况下，交叉设计可能是

不适宜的。在另一情况下，发起人应考虑与结合蛋白及内源蛋白的水平有关的引

起并发症因素。在动物试验不相关的情况下，有必要进行临床药理学试验以证明

可比性。

在产品批准前，生产厂家一般不必要为证明产品的可比性而重复进行对原生

产工艺产品做过的全部毒理学试验。在某些情况下，若免疫原性是安全性的主要

问题，仅需进行补加的动物试验。补加的毒性试验的必要性和范围可取决于原产

品的安全性情况、生产工艺变化及对产品影响的大小。如产品的治疗范围很窄，

或存在特定的不安全因素，如因生产工艺的改变而出现分析试验检测不到的毒性

杂质或外源因子，可能需进行补加试验。

D 临床试验

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