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云计算-计算ADME研究——P-糖蛋白和细胞色素P450 3A4.pdf
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云计算-计算ADME研究——P-糖蛋白和细胞色素P450 3A4.pdf
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Abs廿act
IIl
In
conclusion,in
this
work
we
have
attempted
to
built
several
in
silico
models
for
p-gP
and
P450
3A4,the
two
key
factors
in
ADME.The
methods
and
models
we
have
proposed
might
be
helpful
in
accelerating
the
development
in
silico
modeling
ofADME,as
it is
still
in
its
infancy.
Keywords:加silico
ADME,cytochrome
P450
3A4,P-glycoprotein,metabolic
control
analysis,machine
learning
第一章AD髓与计算ADME研究
第一章计算ADME研究
药物发现和开发是一个周期长费用高的过程,成功地研制一个药物大约
需要15年和消耗8.80亿美元的资金1。不庭吸收、分布、代谢、排泄(ADME)
性质严重的阻碍了药物的开发u。因此,如何进行、在何时进行ADME性质
研究成为90年代后期药物开发领域的主要命题。近来该研究被提到药物开发
的早期阶段,直至参与整个的药物发现进程中。最近计算机技术被引入这一
个新兴的领域,成为ADME筛选优化最有力的“助手”。本文将综述有关国
内外进展。
1.1
ADME研究的意义
据1988年一项调查表明,在临床研究中被淘汰的候选化合物大约30%
是由于在人体内无活性,39%是由于药代动力学特性差(如药物代谢速度过快
导致药物作用时间过短或吸收不良),11%产生了毒性产物3,4。研究工作者认
为不良ADME问题至少和缺乏药效同样严重1。造成上述失败的原因有多个
方面。在过去的药物开发中。ADME性质的研究仅仅在药物开发阶段进行。
一方面由于人和动物,人和人之间存在着明显的ADME的差异。另一方面,
相关的ADME性质的决定因素的靶点还没有适宜体外的研究模型。从理论
上讲,如果要克服药物ADME性质的缺陷,就必须直接观察药物分子与人
体的ADME性质的决定因素之间的相互作用关系。
有人估计过若由30个C、N、O、s组成可能的分子,其数目可达10”
之多。因为不可能逐一的去合成或检验如此多数量的化合物分子。一个必须
的途径就是在研发的早期阶段就鉴别出那些具有不良的ADME/T性质的化
合物,甚至在合成分予合成之前就能够鉴别出这些性质。这样就可以大大地
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